干细胞专栏

关于NK细胞,你需要知道什么?


  没有所谓“药到病除”,疾病是长期累积的结果。当最初之症状终于浮现时,大家都期望能够一针见效,药到病除,但是在治疗过程上却很少有这种大快人心的疗效,正如同入侵的细菌或病毒需要时间来繁殖到足以克服人体的防御一般,人体的免疫系统也需要时间来突破它们的侵袭。

  

  最好的医生就在人体内,他就是健康的免疫系统。

  

  1、NK细胞简介

  

  NK细胞又称自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞),是机体内重要的免疫细胞,NK细胞形态上属于大颗粒淋巴细胞,来源于骨髓,是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞,约占血液中所有免疫细胞(白细胞数量)的15%,属于天然免疫系统的核心细胞,主要分布于外周血、肝脏和脾脏,在围产期组织(胎盘、脐带)中也富含NK细胞。

  

  NK细胞是体内负责杀伤老化、受病毒感染、肿瘤等异常细胞的最主要“战士”。NK细胞与人体其他150多种白细胞都不同,它不需要接受免疫系统的特殊指令,也不需要其他细胞的配合,自己单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒。循环的NK细胞通常处于休眠状态,一旦被激活,它们会渗透到组织中,分泌穿孔素及肿瘤坏死因子,攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。

  

  NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线,可非特异性直接杀伤肿瘤细胞,这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏,也不需要抗体参与,且无MHC限制。除了具有强大的杀伤功能外,还具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种免疫细胞相互作用,调节机体的免疫状态和免疫功能。临床研究发现NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤具有良好的应用前景,对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均有一定效果。

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       2、NK细胞表面受体

  

  NK细胞识别自我与非我并不需要体细胞基因重排产生识别不同抗原的克隆,而是表达多种受体执行功能。

  

  NK细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族(如KIR),C型凝集素家族如NKG2受体,天然细胞毒性受体(NCR):NKp46、NKp44和NKp30,下表例举主要的受体及其调节功能:


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  3、NK细胞的作用机制

  

  NK可释放穿孔素、颗粒酶,穿孔素在靶细胞表面穿孔,使颗粒酶b进入靶细胞诱导靶细胞凋亡。同时分泌大量的细胞因子,如ifn-v、tnf-x、gm-csf、il-3、m-csf等,直接作用于靶细胞,或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞。并可表达可以诱导细胞凋亡的蛋白(fasl)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(trail),使靶细胞进入程序性凋亡状态。


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NK细胞治疗流程

  

  NK细胞的“动态平衡”状态受细胞表面多种受体蛋白的调控,简言之,分为2类:杀伤细胞活化受体(KAR)和杀伤细胞抑制受体(KIR)。目前认为NK细胞主要通过以下途径发挥杀伤作用:

  

  1.NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒,活化半胱天冬酶(caspase)途径诱导靶细胞凋亡;

  

  2.活化NK细胞表达Fas(CD95)配体和TRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand,肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体)分子,诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡;

  

  3.细胞因子介导的杀伤作用,NK细胞能合成和分泌多种细胞因子,如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF;

  

  4. ADCC作用。


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  4、NK细胞如何发挥治疗作用?

  

  鉴于NK细胞自身的作用机制,在肿瘤免疫治疗中,主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用:

  

  1.免疫检查点抑制剂,解除NK细胞的抑制信号;

  

  2.使用NK细胞进行癌症治疗;

  

  3.嵌合抗原受体(CAR)技术与NK细胞结合;

  

  4.双特异性分子联结NK细胞活化受体和肿瘤细胞。

  

利用NK细胞潜能的治疗方法示意图

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  NK细胞在免疫监视中扮演着非常重要的角色,随着对NK细胞的分子特征和功能的进一步探索,开发以NK细胞为基础的靶向免疫治疗可能引发肿瘤免疫治疗的新突破。


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